О вирусе папилломы человека
Папилломавирусы человека включают пять эволюционных групп.
Альфа-группа ВПЧ состоит из более чем 60-ти типов. Вирусы именно этой
группы поражают эпителий шейки матки и чаще всего выявляются в опухолевых
тканях больных раком шейки матки. Более 90% всех охарактеризованных на
сегодня вирусов папилломы входят в Альфа- и Бета- группы.
Вирусы
папилломы, входящие в Бета-, Гамма-, Мю- и Ню- группы паразитируют в
клетках кожи человека.
Папилломавирусы из Альфа-группы, в свою очередь, делят по степени злокачественности на вирусы высокого, низкого рисков и практически неонкогенные вирусы: паразитирующие на коже (ВПЧ2, например, вызывает появление обычных бородавок) и других слизистых. Рак шейки матки чаще всего вызывается вирусами папилломы человека из Alpha 5, 6, 7, 9 и 11 групп.
| Группа | Тип |
Карцинома
|
Аденокарцинома |
Степень
злокачественности |
| Alpha1 | ВПЧ32 | низкая | ||
| ВПЧ42 | низкая | |||
| Alpha2 | ВПЧ3 | кожа | ||
| ВПЧ10 | кожа | |||
| ВПЧ28 | кожа | |||
| ВПЧ29 | кожа | |||
| ВПЧ77 | кожа | |||
| ВПЧ78 | кожа | |||
| ВПЧ94 | кожа | |||
| Alpha3 | ВПЧ61 | низкая | ||
| C 62 | ||||
| ВПЧ72 | низкая | |||
| ВПЧ81 | 0,04% | низкая | ||
| ВПЧ83 | 0,04% | низкая | ||
| ВПЧ84 | низкая | |||
| C86 | ||||
| C 87 | ||||
| C 89 | ||||
| Alpha4 | ВПЧ2 | кожа | ||
| ВПЧ27 | кожа | |||
| ВПЧ57 | кожа | |||
| Alpha5 | ВПЧ26 | 0,22% | высокая | |
| ВПЧ51 | 0,75% | 0,54% | высокая | |
| ВПЧ69 | ||||
| ВПЧ82 | 0,26% | высокая | ||
| color=#000000 size=2 Alpha6 | ВПЧ30 | |||
| ВПЧ53 | 0,04% | высокая | ||
| ВПЧ56 | 1,09% | высокая | ||
| ВПЧ66 | 0,19% | высокая | ||
| color=#000000 size=2 Alpha7 | ВПЧ18 | 11,27% | 37,30% | высокая |
| ВПЧ45 | 5,21% | 5,95% | высокая | |
| ВПЧ59 | 1,05% | 2,16% | высокая | |
| ВПЧ39 | 0,82% | 0,54% | высокая | |
| ВПЧ68 | 0,37% | высокая | ||
| ВПЧ70 | ||||
| >C 85 | ||||
| Alpha8 | ВПЧ7 | кожа (слизистые) | ||
| ВПЧ40 | кожа (слизистые) | |||
| ВПЧ43 | кожа (слизистые) | |||
| C 91 | ||||
| Alpha9 | ВПЧ16 | 54,38% | 41,62% | высокая |
| ВПЧ31 | 3,82% | 1,08% | высокая | |
| ВПЧ33 | 2,06% | 0,54% | высокая | |
| ВПЧ 35 | 1,27% | 1,08% | высокая | |
| ВПЧ52 | 2,25% | высокая | ||
| ВПЧ58 | 1,72% | 0,54% | высокая | |
| ВПЧ67 | ||||
| Alpha10 | ВПЧ6 | 0,07% | низкая | |
| ВПЧ11 | 0,07% | низкая | ||
| ВПЧ13 | низкая | |||
| ВПЧ44 | низкая | |||
| ВПЧ55 | 0,04% | низкая | ||
| ВПЧ74 | ||||
| Alpha11 | ВПЧ34 | высокая | ||
| ВПЧ73 | 0,49% | высокая | ||
| Alpha12 | ||||
| Alpha13 | ВПЧ54 | низкая | ||
| Alpha14 | C 90 | низкая | ||
| Alpha15 | ВПЧ71 | низкая |
Все вирусы папилломы человека имеют кольцевую
двунитчатую ДНК, включающую 8 или 9 открытых рамок считывания
(генов). В состав оболочки вируса входит два белка (L1, L2), играющие
важную роль
в процессе инфицирования клеток человека. Как и в случае с другими
вирусами, вирусу папилломы человека, по-видимому, требуется два
рецептора на эпителиальной клетке, для эффективного проникновения
внутрь последней. Полагают, что
этими рецепторами являются гепарансульфат протеингликан и
α6-интегрин.
Присутствие вирусных транскриптов (начало репликации)
определяется уже через 12 часов после инфицирования клетки.
На
начальных стадиях инфекционного процесса вирус существует в клетках
базального слоя эпителия в виде устойчивых эписом (без интеграции
генома вируса в геном клетки-хозяина). Заражённая клетка может
содержать от 10 до 200 эписом. Важную роль на этом этапе играют белки
вируса папилломы - Е1 (хеликаза) и Е2. Генетически модифицированные
вирусы, с "выключенными" генами белков Е1 и Е2, не могут эффективно
поддерживать инфицирование клеток базальных слоёв эпителия.
При делении заражённых клеток базального слоя
эпителия геном вируса передаётся в дочернюю клетку. При этом белок Е2
играет ключевую роль в способностивируснойэписомы**
заякоривать митотические хромосомы клетки. Кроме того, белок Е2
действует как транскрипционный фактор, регулируя активность
промоторов ранних белков (p97, например) и экспрессию вирусных
онкогенов (Е6 и Е7).
После заражения, ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая
разрастание эпителия и появление новообразований (продуктивная
стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до
стадии клинических проявлений, может варьировать и
определяется, главным образом, титром инфекционных частиц. Низкий
титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции
(носительство).
Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ супрабазальных клеток
цервикального эпителия
сопровождается экспрессией вирусных онкогенов - белков Е6 и Е7.
Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормального
созревания эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь
терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла.
Т.е. сохраняют способность к синтезу ДНК и делению. Таким образом,
действие белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого
числа инфицированных клеток, которые впоследствии начинают
продуцировать новые вирусные частицы. Та же последовательность
событий характерна для инфицированных кератиноцитов (клеток
кожи).
В настоящее время детально изучены механизмы, с помощью которых вирус
папилломы нарушает выход эпителиальных клеток из клеточного
цикла.
В целом, процесс сводится к убиквитин зависимой
деградации клеточногоонкопротектора р53 опосредованной белком
вируса Е6 и
взаимодействию другого онкогена - Е7, с белками клетки,
контролирующими её
движение по стадиям клеточного цикла (pRb - белок ретинобластомы;
деацетилазы
гистонов и др.). Однако митотическая активность инфицированных
клеток,
по-видимому, определяется уровнем экспрессии в них ингибиторов
циклин-зависимых
киназ р21 и р27 и в ряде случаев способность белка Е7 управлять
делением клетки
ограничивается только теми эпителиоцитами, в которых уровень
экспрессии этих
ферментов достаточно низок. Таким образом, нерегулируемый уровень
экспрессии
онкогенов вируса папилломы человека служит предрасполагающим фактором
к развитию
ВПЧ-зависимого рака.
Накопление мутаций клетками, инфицированными ВПЧ высокого онкогенного
риска,служит одним из важных
путей их злокачественного перерождения. Этот процесс становится
возможным вследствие нарушения исполнения в этих клетках генетической
программы контроля степени целостности ДНК - апоптоза, ключевой
составляющей которого
является ненарушенная экспрессия белка р53.
Кроме того, в
структуре белка Е6 есть лиганд так называемого PDZ домена
(аббревиатура из трёх первых букв названия белков***, содержащих
такой домен). Связывание белком Е6 этого домена вызывает пролиферацию
супрабазальных клеток эпителия и, нарушая нормальный процесс адгезии,
определяет способность опухоли к метастазированию.
В толще
эпителия, поражённого ВПЧ 16 типа, есть сразу несколько слоёв
инфицированных клеток, находящихся в клеточном цикле (способных к
пролиферации). По мере развития неоплазии (от CIN1 к CIN3) эти клетки
замещают неизменённые (дифференцированные) эпителиоциты. Так в
эпителии цервикального канала формируетсяинтраэпителиальная
неоплазия (иначе называемая "дисплазия" или "псевдоэрозия").
_____________________________________________________
size=2* -
частота выявляемости ВПЧ данного типа в клетках опухолей ШМ;
size=1>по
данным: size=1> Munoz, N., Bosch, F. X., Castellsague, X.
et al.
(2004) Against which human papillomavirus types shall we vaccinate
and screen?
The international perspective. Int. J. Cancer.111,
278?285
size=2(следует иметь в виду, что эти цифры могут варьировать в разных
популяциях и географических зонах).
** - эписома (episome) - плазмида, способная существовать в
клетке как автономно, так и в составе хромосомы.
*** -PSD-95 (белок массой 95kDa, участвующий в проведении сигналов);Dlg (the Drosophila discs large protein);Z O1 (белок, определяющий полярность эпителиальных клеток).