|
Папилломавирусы человека включают пять эволюционных групп. Альфа-группа ВПЧ состоит из более чем 60-ти типов. Вирусы именно этой группы поражают эпителий шейки матки и чаще всего выявляются в опухолевых тканях больных раком шейки матки. Более 90% всех охарактеризованных на сегодня вирусов папилломы входят в Альфа- и Бета- группы.
Вирусы папилломы, входящие в Бета-, Гамма-, Мю- и Ню- группы паразитируют в клетках кожи человека.
Папилломавирусы из Альфа-группы, в свою очередь, делят по степени злокачественности на вирусы высокого, низкого рисков и практически неонкогенные вирусы: паразитирующие на коже (ВПЧ2, например, вызывает появление обычных бородавок) и других слизистых. Рак шейки матки чаще всего вызывается вирусами папилломы человека из Alpha 5, 6, 7, 9 и 11 групп.
|
Группа |
Тип |
Карцинома
ШМ*
|
Аденокарцинома
ШМ*
|
Степень
злокачественности |
|
Alpha1 |
ВПЧ 32 |
|
|
низкая |
|
|
ВПЧ 42 |
|
|
низкая |
|
Alpha2 |
ВПЧ 3 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 10 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 28 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 29 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 77 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 78 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 94 |
|
|
кожа |
|
Alpha3 |
ВПЧ 61 |
|
|
низкая |
|
|
C
62 |
|
|
|
|
|
ВПЧ 72 |
|
|
низкая |
|
|
ВПЧ 81 |
0,04% |
|
низкая |
|
|
ВПЧ 83 |
0,04% |
|
низкая |
|
|
ВПЧ 84 |
|
|
низкая |
|
|
C 86 |
|
|
|
|
|
C
87 |
|
|
|
|
|
C
89 |
|
|
|
|
Alpha4 |
ВПЧ 2 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 27 |
|
|
кожа |
|
|
ВПЧ 57 |
|
|
кожа |
|
Alpha5 |
ВПЧ 26 |
0,22% |
|
высокая |
|
|
ВПЧ 51 |
0,75% |
0,54% |
высокая |
|
|
ВПЧ 69 |
|
|
|
|
|
ВПЧ 82 |
0,26% |
|
высокая |
|
Alpha6 |
ВПЧ 30 |
|
|
|
|
|
ВПЧ 53 |
0,04% |
|
высокая |
|
|
ВПЧ 56 |
1,09% |
|
высокая |
|
|
ВПЧ 66 |
0,19% |
|
высокая |
|
Alpha7 |
ВПЧ 18 |
11,27% |
37,30% |
высокая |
|
|
ВПЧ 45 |
5,21% |
5,95% |
высокая |
|
|
ВПЧ 59 |
1,05% |
2,16% |
высокая |
|
|
ВПЧ 39 |
0,82% |
0,54% |
высокая |
|
|
ВПЧ 68 |
0,37% |
|
высокая |
|
|
ВПЧ 70 |
|
|
|
|
|
C
85 |
|
|
|
|
Alpha8 |
ВПЧ 7 |
|
|
кожа
(слизистые) |
|
|
ВПЧ 40 |
|
|
кожа
(слизистые) |
|
|
ВПЧ 43 |
|
|
кожа
(слизистые) |
|
|
C 91
|
|
|
|
|
Alpha9 |
ВПЧ 16 |
54,38% |
41,62% |
высокая |
|
|
ВПЧ 31 |
3,82% |
1,08% |
высокая |
|
|
ВПЧ 33 |
2,06% |
0,54% |
высокая |
|
|
ВПЧ 35 |
1,27% |
1,08% |
высокая |
|
|
ВПЧ 52 |
2,25% |
|
высокая |
|
|
ВПЧ 58 |
1,72% |
0,54% |
высокая |
|
|
ВПЧ 67 |
|
|
|
|
Alpha10 |
ВПЧ 6 |
0,07% |
|
низкая |
|
|
ВПЧ 11 |
0,07% |
|
низкая |
|
|
ВПЧ 13 |
|
|
низкая |
|
|
ВПЧ 44 |
|
|
низкая |
|
|
ВПЧ 55 |
0,04% |
|
низкая |
|
|
ВПЧ 74 |
|
|
|
|
Alpha11 |
ВПЧ 34 |
|
|
высокая |
|
|
ВПЧ 73 |
0,49% |
|
высокая |
|
Alpha12 |
|
|
|
|
|
Alpha13 |
ВПЧ 54 |
|
|
низкая |
|
Alpha14 |
C
90 |
|
|
низкая |
|
Alpha15 |
ВПЧ 71 |
|
|
низкая |
Все вирусы папилломы человека имеют кольцевую двунитчатую ДНК, включающую 8 или 9 открытых рамок считывания (генов). В состав оболочки вируса входит два белка (L1, L2), играющие важную роль
в процессе инфицирования клеток человека. Как и в случае с другими вирусами, вирусу папилломы человека, по-видимому, требуется два рецептора на эпителиальной клетке, для эффективного проникновения внутрь последней. Полагают, что
этими рецепторами являются гепарансульфат протеингликан и α6-интегрин.
Присутствие вирусных транскриптов (начало репликации) определяется уже через 12 часов после инфицирования клетки.
На начальных стадиях инфекционного процесса вирус существует в клетках базального слоя эпителия в виде устойчивых эписом (без интеграции генома вируса в геном клетки-хозяина). Заражённая клетка может
содержать от 10 до 200 эписом. Важную роль на этом этапе играют белки вируса папилломы - Е1 (хеликаза) и Е2. Генетически модифицированные вирусы, с "выключенными" генами белков Е1 и Е2, не могут эффективно поддерживать инфицирование клеток базальных слоёв эпителия.
При делении заражённых клеток базального слоя эпителия геном вируса передаётся в дочернюю клетку. При этом белок Е2 играет ключевую роль в способности вирусной эписомы** заякоривать митотические хромосомы клетки. Кроме того, белок Е2 действует как транскрипционный фактор, регулируя активность промоторов ранних белков (p97, например) и экспрессию вирусных онкогенов (Е6 и Е7).
После заражения, ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая разрастание эпителия и появление новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, может варьировать и
определяется, главным образом, титром инфекционных частиц. Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительство).
Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ супрабазальных клеток цервикального эпителия
сопровождается экспрессией вирусных онкогенов - белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормального созревания эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла.
Т.е. сохраняют способность к синтезу ДНК и делению. Таким образом, действие белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии начинают продуцировать новые вирусные частицы. Та же последовательность событий характерна для инфицированных кератиноцитов (клеток кожи).
В настоящее время детально изучены механизмы, с помощью которых вирус папилломы нарушает выход эпителиальных клеток из клеточного цикла.
В целом, процесс сводится к убиквитин зависимой
деградации клеточного онкопротектора р53 опосредованной белком вируса Е6 и
взаимодействию другого онкогена - Е7, с белками клетки, контролирующими её
движение по стадиям клеточного цикла (pRb - белок ретинобластомы; деацетилазы
гистонов и др.). Однако митотическая активность инфицированных клеток,
по-видимому, определяется уровнем экспрессии в них ингибиторов циклин-зависимых
киназ р21 и р27 и в ряде случаев способность белка Е7 управлять делением клетки
ограничивается только теми эпителиоцитами, в которых уровень экспрессии этих
ферментов достаточно низок. Таким образом, нерегулируемый уровень экспрессии
онкогенов вируса папилломы человека служит предрасполагающим фактором к развитию
ВПЧ-зависимого рака.
Накопление мутаций клетками, инфицированными ВПЧ высокого онкогенного риска, служит одним из важных
путей их злокачественного перерождения. Этот процесс становится возможным вследствие нарушения исполнения в этих клетках генетической программы контроля степени целостности ДНК - апоптоза, ключевой составляющей которого
является ненарушенная экспрессия белка р53.
Кроме того, в структуре белка Е6 есть лиганд так называемого PDZ домена (аббревиатура из трёх первых букв названия белков***, содержащих такой домен). Связывание белком Е6 этого домена вызывает пролиферацию супрабазальных клеток эпителия и, нарушая нормальный процесс адгезии, определяет способность опухоли к метастазированию.
В толще
эпителия, поражённого ВПЧ 16 типа, есть сразу несколько слоёв инфицированных клеток, находящихся в клеточном цикле (способных к пролиферации). По мере развития неоплазии (от CIN1 к CIN3) эти клетки замещают неизменённые (дифференцированные) эпителиоциты. Так в эпителии цервикального канала формируется интраэпителиальная неоплазия (иначе называемая "дисплазия" или "псевдоэрозия").
_____________________________________________________
* -
частота выявляемости ВПЧ данного типа в клетках опухолей ШМ; по
данным: Munoz, N., Bosch, F. X., Castellsague, X. et al.
(2004) Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen?
The international perspective. Int. J. Cancer. 111, 278–285
(следует иметь в виду, что эти цифры могут варьировать в разных популяциях и географических зонах).
** - эписома (episome) - плазмида, способная существовать в клетке как автономно, так и в составе хромосомы.
*** - PSD-95 (белок массой 95kDa, участвующий в проведении сигналов); Dlg (the Drosophila discs large protein); ZO1 (белок,
определяющий полярность эпителиальных клеток). |
